Številka pogodbe:

Z1-2634

Oddelek:

Oddelek za biologijo

Tip projekta:

ARRS

Vrsta projekta:

Podoktorski projekti

Vloga na projektu:

Vodilni

Financiranje:

Trajanje:

01.09.2020 - 31.08.2022

Vrednost projekta skupaj:

1 FTE

Vodja projekta na BF:

Kononenko Veno

VSEBINSKI OPIS PROJEKTA

Rak pljuč je najpogosteje diagnosticirana oblika raka na svetu, ki zahteva največ življenj. Velik problem pri zdravljenju raka pljuč predstavlja neselektivno delovanje zdravil na zdrave celice in pojav odpornosti rakavih celic na kemoterapijo. Raziskave o snoveh, ki zavirajo oziroma ustavijo napredovanje raka, so ključnega pomena za razvoj novih pristopov zdravljenja te bolezni. Kajenje predstavlja glavni dejavnik tveganja za razvoj raka pljuč. Nikotin, ki je glavna sestavina tobačnega dima, odgovorna za zasvojenost, preko modulacije ne-nevronskega holinergičnega sistema, spodbuja proliferacijo in metastaziranje celic raka pljuč, preprečuje njihovo apoptozo ter igra pomembno vlogo pri pospeševanju angiogeneze. Nikotin in acetilholin (ACh), ki ga proizvajajo rakave celice, preko vezave na nikotinske acetilholinske receptorje (nAChR) aktivirata signalne poti, ki povečajo invazivnost raka pljuč in povečajo rezistenco rakavih celic na kemoterapevtike. S spoznanji o vlogi nAChR pri razvoju in napredovanju raka pljuč so se začele raziskave o uporabi antagonistov nAChR, ki bi sprožili nasprotne učinke nikotina in ACh, kar bi lahko uporabili pri zdravljenju raka. Trenutno je znanih le malo antagonistov nAChR in mnogi izmed njih ne delujejo selektivno na podtipe nAChR, ki so prekomerno izraženi na celicah pljučnega raka (zlasti podtip α7-nAChR). Neselektivni antagonisti nAChR preko delovanja na podtipe nAChR, izražene na nerakavih celicah, povzročajo škodljive stranske učinke. Da bi se pri zdravljenju raka z antagonisti nAChR izognili stranskim učinkom, ki lahko nastanejo zaradi vpliva na nerakave celice, je potrebno zagotoviti prednostno delovanje antagonista na rakave celice. To lahko dosežemo z uporabo nanodostavnih sistemov, ki omogočajo preferenčni vnos aktivne učinkovine v rakave celice. Z napredkom nanotehnologije se odpirajo nove možnosti uporabe nanodelcev kot dostavnih sistemov zdravil v celice raka, kar omogoča razvoj učinkovitejših in varnejših zdravil.

V projektu preučujemo in vitro vplive različnih antagonistov nAChR na človeške celice pljučnega adenokarcinoma (celična linija A549), ki izražajo veliko število α7-nAChR. Vpliv antagonistov nAChR bomo preverili tudi na človeških celicah raka debelega črevesa (celična linija HT29), ki v primerjavi s celicami A549 izražajo zelo majhno število α7-nAChR. Pri delu bomo uporabili antagoniste nAChR, za katere je znano, da imajo protirakave učinke (heksametonij in 3-alkilpiridinijeva sol APS8), kakor tudi spojine, ki imajo zaradi svoje strukture potencial, da delujejo kot antagonisti nAChR (različne sintetične analoge naravnih 3-alkilpiridinijevih soli: APS7, APS7-2, APS8-2, APS12-2, APS12-3). Poleg prostih molekul antagonistov bomo pri našem delu uporabili tudi antagoniste, ki ji bomo vgradili v različne nanodostavne sisteme. V projektu bomo preveriti koncentracijsko in časovno odvisen vpliv različnih antagonistov nAChR (prostih in vgrajenih v nanodostavne sisteme) na proliferacijo, viabilnost in apoptozo celic A549 in HT29. Ocenili bomo sinergistični vpliv antagonistov nAChR v kombinaciji s cisplatinom, ki je pogosto uporabljen kemoterapevtik pri zdravljenju raka pljuč, na katerega rakave celice pogosto postanejo odporne. Ovrednotili bomo tudi vpliv kemoterapevtikov, agonistov in antagonistov nAChR na aktivnost encimov udeleženih v sintezo in razgradnjo ACh, ki deluje kot avtokrini rastni dejavnik celic raka pljuč. Rezultati podoktorskega projekta bodo prispevali novo znanje o vplivu antagonistov nAChR na celice pljučnega raka, prispevali pa bodo tudi k razvoju nanodostavnih sistemov za vnos antagonistov nAChR pri zdravljenju raka pljuč.

 

FAZE PROJEKTA IN NJIHOVA REALIZACIJA

Raziskovalne dejavnosti projekta smo strukturirali v štirih delovnih sklopih (Slika 1). Časovno izvajanje predlaganega projekta je razvidno na Sliki 2.

Z1-2634 Fotografija 3.png

Slika 1: Shematska predstavitev projekta po delovnih sklopih (DS).

Z1-2634 Fotografija 4.png

Slika 2: Časovni potek projekta z delovnimi sklopi (DS) in postavljenimi predvidenimi časovnimi okviri.

Bibliografske reference

SICRIS povezava